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泊马度胺的工艺改进
朱小锋 王信见 李 靖 姚全兴 杨晓秋 / 重庆泰濠制药有限公司
【摘 要】改进抗肿瘤药泊马度胺的合成工艺,以N,N´- 羰基二咪唑（CDI）为缩合剂环合,再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基(CBZ) 并成盐制备得到3- 氨基哌啶-2,6- 二酮氢溴酸盐,3- 氨基哌啶-2,6- 二酮氢溴酸盐再与3- 硝基邻苯二甲酸酐缩合,钯碳还原硝基制得泊马度胺.该工艺具有制备简便,生产周期短,无需高压加氢反应,产品纯度高等优点,解决了泊马度胺规模化生产中存在的问题.
【关键词】泊马度胺；工艺改进；合成
多发性骨髓瘤( multiple myeloma,MM) 是一种由单克隆浆细胞异常增生引起的恶性肿瘤,其发病率继淋巴瘤之后,位居流行性血液恶性肿瘤的第二位［1］.泊马度胺化学名称为3- 氨基-N-( 2,6-二氧代-3- 哌啶基) 邻苯二甲酰亚胺,泊马度胺( pomalidomide,Pomalyst) 由美国Celgene 制药公司研发,是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代免疫调节剂,主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病［2］.2013 年美国食品和药品监督管理局( FDA) 批准泊马度胺用于至少经过两种药物( 包括来那度胺和硼替佐米) 治疗无效和最后一次治疗后60d 内病情恶化的患者［3］,为复发性及难治性多发性骨髓瘤的治疗提供了新的选择.
1. 合成路线设计
泊马度胺的合成路线主要有以下几种（见图1）.
路线①：Muller 等[5] 报道的方法是用3- 硝基邻苯二甲酸酐（2）与谷氨酰胺（3）缩合得5- 氨基-2-（3- 硝基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸（5）,还原得到5- 氨基-2-（3- 氨基邻苯二甲酰亚胺基）-5- 氧代戊酸（7）,环合得到目标产物泊马度胺（1）.此法反应第一步缩合得到产物为油状且纯度较低,,后处理繁琐,总收率低.
路线②：吴修华等人 [6] 报道3- 硝基邻苯二甲酸酐（4）与N-（叔丁氧羰基）-L- 谷氨胺（8）真空加热,反应得到3- 硝基-N-（2,6- 二氧代-3- 哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（6）,最后还原得到泊马度胺（1）,收率39%.该法反应条件苛刻,收率低.
路线③ :2009 年,唐玫等[7] 对已报道过的泊马度胺合成工艺进行改进,报道了一种新的合成工艺.本路线中,仍采用化合物8 为起始原料,先用缩合剂分子内缩合成环, 三氟乙酸脱Boc,得3-氨基哌啶-2,6- 二酮三氟乙酸盐（9）,用化合物2 制得的3- 硝基邻苯二甲酸酐（4）与之反应,最后还原得到泊马度胺（1）,总收率35%.该法与路线①类似,但反应收率低,步骤较长,且需用柱层析纯化,不适合工业化大生产.
路线④ : 文献[8] 合成化合物4,将化合物4 与化合物3 反应,氨解反应后通过加入乙酸酐分水,一锅法直接缩合得到化合物6,最后采用钯碳催化氢化还原硝基,得到目标泊马度胺,但是反应需要加压,产品纯度低,纯化难度大,.
本文参考专利WO2012149299 路线（见图2）,以N- 苄氧羰基-L- 谷氨酰胺为起始原料,四氢呋喃为溶剂,以N,N,- 羰基二咪唑（CDI）为缩合剂环合,再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基(CBZ) 并成盐制备得到3- 氨基哌啶-2,6- 二酮氢溴酸盐,3- 氨基哌啶-2,6- 二酮氢溴酸盐再与3- 硝基邻苯二甲酸酐缩合,再钯碳还原硝基制得泊马度胺.该方法存在反应周期长,需要加压氢化,最终产品纯度只有85% 等缺点.
有鉴于此,为了解决现有泊马度胺制备周期长,需要加压反应,产品纯度低,纯化难度大等不易实现工业化的缺点,本文提供一种新的制备方法,该方法工艺简便,周期短,无需加压反应,产品纯度高,无需精制即可达到单杂均小于0.1% ,适合工业生产.
具体而言,与文献WO2012149299 相比,化合物Ⅱ反应时间由反应18 小时缩短到7 小时左右,化合物Ⅳ反应时间由反应24小时缩短到4 小时左右,制备泊马度胺由40psi 的压力优化为常压,成品产物粗品纯度由85% 提升到99 % 以上,且单杂小于0.1%..
2 . 合成实验
2.1 材料与仪器所用试剂及溶剂均为市售,纯度等级为化学纯或分析纯; 核磁共振谱采用Unity Inova 400 /54 核磁共振仪(DMSO-d6 为溶剂,TMS 为内标) 测定; HPLC 为Agilent 1260.
2.2 S-(-)-(2- 苯氧甲酰胺基) 戊二酰亚胺（Ⅱ）的制备于反应瓶中加入56gN- 苄氧羰基-L- 谷氨酰胺,1000ml 丙酮,搅拌10 分钟后加入49g N,N´- 羰基二咪唑,加毕,上置干燥管搅拌回流反应直至HPLC 显示原料N- 苄氧羰基-L- 谷氨酰胺反应完毕,约耗时7 小时.反应完毕,冷却后于浴温40℃旋蒸至干,于残余物中加入800ml 饱和食盐水搅拌2 小时,抽滤,适量饱和食盐水洗涤,烘干,得到白色或类白色粉末47.2g,纯度,96.6%,收率94.2%1H NHR(CDCl3) δ：8.2（s broad, 1H）,7.4（s aromatic,5H）,5.8（d,1H）,5.15（s,2H）,4.4（dd,J等于4.5,3,1H）,2.95-2.4（m,3H）,1.86（d,t,J等于11.5,6.5,1H）.
2.3 S-(-)-2- 胺基戊二酰亚胺（Ⅲ）盐酸盐的制备于反应瓶中依次加入44g 化合物Ⅱ,560ml 甲醇,1.4g 10% 钯碳,通氢气于液面以下, HPLC 监控反应直至原料化合物Ⅱ反应完毕,耗时约4 小时.抽滤,适量甲醇洗涤,滤液于40℃旋蒸至剩约50ml,转入室温搅拌下加入20ml 浓盐酸,30 分钟后降温-20℃搅拌4 小时.抽滤,用母液洗涤滤饼,收集滤饼,于50℃减压干燥,得到类白色固体干重约24.8g,纯度99.7%,收率90.0%.
2.4 4- 硝基- 沙利度胺（Ⅳ）的制备
于反应瓶中加入27g 3- 硝基邻苯二甲酸酐,23g 化合物Ⅲ的盐酸盐,200mlN,N- 二甲酰胺,加毕,上置干燥管,于浴温100℃反应4 小时,再于100℃浴温旋蒸溶剂至有固体析出,转至室温,搅拌下加入500ml 无水乙醇打浆3 小时.抽滤,100ml 无水乙醇洗涤,得到浅红状固体,50℃减压烘干后得到干重31.9g,纯度99.6%,收率80.7%.
1H NHR(DMSO-d6) δ：11.25（s broad, 1H）,8.35（d,J等于7.2,1H）,8.25（d,J等于7.0,1H）,8.15（t,J等于8.0,1H）,5.2（dd,J等于5.5,7.2,1H）,3.00-2.85（m,1H）,2.65-2.4（m,2H）,2.15-2.05（m,1H）.
2.5 泊马度胺的制备
于反应瓶中依次加入19.0g 化合物Ⅳ,200ml 甲醇,600ml 丙酮,2.6g 10% 钯碳,通氢气于液面以下, HPLC 监控直至原料化合物Ⅳ反应完毕.抽滤,100ml 甲醇洗涤,滤饼回收,滤液于50℃旋蒸至剩约100ml,转入室温,搅拌下加入800ml 水,加毕后再搅拌20 分钟,抽滤,100ml 水洗涤,滤饼于80℃减压烘干,得到固体干重16.0g 纯度99.5%,单杂均小于0.1%,收率93.6%.
1H NHR(DMSO-d6) δ：11.10（s broad, 1H）,7.45（t,J等于7.5,1H）,7.05（d,J等于5.2,1H）,6.95（d,J等于5.2,1H）,6.5（s broad,2H）,5.05（dd,J等于5.0,13.42,1H）,2.95-2.80（m,1H）,2.65-2.5（m,2H）,2.05-1.95（m,1H）.
3 . 讨论
本文综合相关文献,设计了一条泊马度胺的合成路线,该路线选用价廉易得的以N- 苄氧羰基-L- 谷氨酰胺为起始原料,经过缩合,脱保护,然后缩合后硝化制得泊马度胺,总产率64.1%.该路线原料价廉易得,产率较高,反应条件温和,后处理简单,无特殊设备要求.
工艺论文范文结:
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