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用系统生物学抗癌药物
摘 要：20世纪末,细胞信号转导通路领域突飞猛进,取得了全面的进展,这也成为了癌症靶向治疗的基础.在探索、积累这些细胞信号通路信息的过程中,科学家们付出了卓绝的努力,而为了把这些数目庞大的信息应用于临床,他们同样也付出了不懈努力.然而,其中绝大部分努力都以失败告终,究其原因,可能是因为没有充分认识到信号通路的繁冗和复杂性.
关键词：基因；系统生物；抗癌药物
中图分类号：R287文献识别码：A文章编号：1001-828X(2017)021-0-01
21世纪初,在慢性髓系白血病和一些实体癌症类型中,药物学和基因缺陷之间逐渐形成了一种简单而直接的联系,而且这种基因缺陷很单一,它只影响一种信号分子——激酶.
一、对抗癌药物的研制
2011年,加州大学洛杉矶分校的Ribas A等在回顾了BRAF靶向药物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验后总结道,如果黑色素瘤存在BRAF基因突变,则BRAF靶向药物就能对癌肿的生长起到抑制作用.“一种突变激酶,一种靶向药物”——这种极具诱惑性的例子掀起了一波靶向药物的“淘金”热潮,在科学家们看来,这场药物革命将最终取代化疗和放疗,成为癌症的一线治疗方案,在此激励下,他们前赴后继地投身到这场“淘金潮”中来.这种例子的一个延伸是人表皮生长因子受体2抑制剂/单克隆抗体,它被用于HER2过表达的乳腺癌患者.
不幸的是,在对多种肿瘤类型进行了全面的基因分析后,作为“单一驱动因素”的致癌基因似乎只代表一种异常,而不是癌症“法则”的全部.而且,靶向治疗的成功只是暂时的——在数周或数月内肿瘤就会复发,似乎对初始靶向药物不再敏感而获得了耐药性.
要想前进,必须承认致癌基因突变只是冰山一角,并且要了解一些潜藏在水下的冰山部分,因为这对利用那些已经获得了巨大发展且化学特性已经得到了充分分析的靶向药物这一巨大宝库是非常有必要的.
二、对抗癌药物的研究进程
目前,科学家们主要通过仔细研究源自病人的肿瘤样本和细胞系,用各种技术对其进行筛查来找出潜在的治疗靶点,发展新的治疗策略.2005年,美国国家癌症研究所和美国国家人类基因组研究所开启了一项大型系统工程——癌症基因组图谱计划,其目的在于联合全球科学家,找到所有癌症基因,从而为癌症检测、治疗以及预防提供新的方法,现在TCGA也正在将研究范围拓宽到信号蛋白领域.
哈佛医学院的Niepel等通过建立统计学模型,将药物反应和信号网络的状态联系了起来.他们的方法是利用乳腺癌细胞系,在基线和数种生长因子和细胞因子存在的情况下,对蛋白质表达、各种受体酪氨酸激酶磷酸化的状态以及信号分子进行量化分析.研究人员按照mRNA的表达对肿瘤进行了亚型的区分——HER2增强型、激素受体(hormone receptor,HR)阳性型、以及雌激素受体/孕酮受体/HER2阴性型(triple negative,TNBC),在此基础上对总蛋白和磷酸化蛋白进行了量化.
所有这些数据综合在一起就可以用来建立药物敏感性的统计学模型,预测特定细胞系对药物的反应.研究得出了两个值得注意的结论：
1.肝细胞生长因子受体c-Met和成纤维细胞生长因子受体(broblast growth factor receptor,FGFR)可以帮助划分TNBC和HR阳性亚型；
2.预测HER2靶向药物的敏感性应综合考量HER2和HER3的丰度及活性,把它们融合为统一体去考虑而不是用“二元论”的眼光去看待,仅考虑HER2增强的状态.这对临床可能非常有用,因为用HER2信号的总体状态预测HER2靶向治疗的敏感性比仅用HER2增强状态预测更优.
迄今为止,基因信息是应用得最广泛、最成功的数据,以此为依据,肿瘤被划分为了各种分子亚型,也出现了检测致癌基因突变的各种手段.但这些静态的、固定的数据只代表了露出水面的冰山部分,而这座冰山水下部分的数据则复杂得多,包括动态信息、网络生物学和细胞异质性,它们中的每一个都能影响肿瘤对治疗的反应.
三、对抗癌药物的研究启示
要想填补我们对信号网络复杂性认识的鸿沟、理顺网络内的信号流与靶向药物作用间的动态关系,系统生物学是一个合适的,或许还是唯一的策略.
系统生物学兴起于世纪之交,在基因组学、蛋白质组学等学科大发展的基础上得以诞生.顾名思义它探讨的不是单一的某一个组学,而是将基因组学、蛋白组学、转录组学等“组学”整合起来的大科学,其目标就是要得到一个理想的模型,使其能反映出生物系统的真实性.
美国剑桥Merrimack医药公司的Kirouac等用系统药理学的方法探讨了预防HER2靶向治疗失败的可能性,他们利用此法寻找最佳的药物组合方案,这个模型会追踪配体与EGFR、HER2、HER3的结合,及随后位于其下游的细胞外信号调节激酶和AKT激酶的活性,而这一信号转导通路决定了细胞是凋亡还是分裂,由此即可推断出相应比率,从而反映出药物疗效.
模型的参数值取自一种代表性的HER2增强型乳腺癌细胞系.这种综合的系统学方法产生了几个非常有意思的现象.在异种移植了BT-474的荷瘤小鼠体内,经该模型模拟预测,联合应用HER3靶向抗体和HER2酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼抑制肿瘤生长的效果优于单用MM-111.
如果推及临床,这就要看药物的总体数量了,因为这跟某个用药方案的剂量无关.研究人员随后继续研究了他们这一模型在三联或两联用药时的预测能力,这些药物都靶向作用于信号网络的几个节点.结果该模型准确预测出了这几种药物组合降低异种移植肿瘤生长的效果,提示该模型充分囊括了与治疗反应相关的生物学基础,所以能成功预测.
总体原则是,如果能去掉癌细胞的“自主”特性,使其回归在微环境下的状态会更好.在这一点上,Kirouac等证实,可以研究HER2信号调节在细胞系隔离中的作用,因为在他们的研究中显示,HER2信号极大地摒除了微环境对异种移植皮下肿瘤BT-474的影响.研究转基因鼠或患者可能会更好地解决在微环境之外探讨癌细胞对治疗反应的问题.
总之,这项研究都表明,在我们已看到的肿瘤基因改变的下面,还存在着相当复杂的细胞信号通路网络,要想理清这些一团乱麻似的线索,需要依靠系统生物学.
参考文献：
[1]细菌“线人”可成抗癌药物“向导”[J].泸州科技,2016(3):15.
[2]时政,刘荣,雨田.系统生物学在抗肿瘤中药研发中的应用[J].时珍国医国药,2016(3):684-687.
[3]潘国凤,张晓东.系统生物学与多靶点抗癌中药的研发[J].中药药理与临床,2007(5):229-231.
[4]吴梧桐.系统生物学与药物发现研究[J].药物生物技术,2006(5):315-321.
作者简介：王丽娟(1995-),女,汉族,河北唐山人,本科生在读,现就读于河北大学生命科学学院,生物工程专业.
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