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药物延寿靠谱吗？
延年益寿是所有人的追求,现在生物医学研究为延年益寿提供了一些实际可行的方案：一是改变基因,二是改变生活方式,三是服用药物.但是,现代的药物并非中国古时的长生丹.现在,经过科学实验证明有一些药物能延长动物寿命,其中两种药物的延寿效果比较明显,一个是雷帕霉素,另一个是二甲双胍.
雷帕霉素的神奇作用
1964年,加拿大一些科学家发现,存在于智利雷帕努伊岛（又名复活节岛） 的土壤细菌分泌物中的一种物质具有抗真菌的作用,于是被命名为雷帕霉素（rapamycin, 又名西罗莫司）.后来发现,雷帕霉素是由土壤链霉菌分泌的次生代谢物,其化学结构属于三烯大环内酯类化合物.
1999年,美国食品与药品管理局（FDA）批准雷帕霉素上市,原因并非雷帕霉素有抗菌作用,而是因为它是一种免疫抑制剂.雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用,它可代替已在临床使用30多年的环孢素.而且与环孢素相比,雷帕霉素口服液的剂量更小（每次仅需服2~3毫克）、抗排异作用更强,副作用更少.因此,雷帕霉素上市以后迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂.
后来,雷帕霉素的作用逐渐扩大,在今天似乎成为一种神药,具有多种效应,例如：免疫抑制、治疗癌症、防止瘢痕产生、改善心脏功能、延年益寿等.
今天人们对雷帕霉素最感兴趣的是其延年益寿的效果,一系列研究结果表明,雷帕霉素抗衰老的作用令人鼓舞.2009年,美国国立卫生研究院（NIH） 资助的一项大规模研究结果在《科学》杂志发表.这项研究由3个抗衰老研究单位同时进行,研究团队包括安阿伯市密歇根大学的生物老年病学家米勒及缅因州巴尔港杰克逊实验室的遗传学家哈里逊等.
研究结果显示,雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%~14%.这是首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期.雷帕霉素能延长小鼠寿命的重要原因在于,可以减缓肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度,而这两个表征恰恰是衰老的两大标志.此后,另一个研究团队又证明,雷帕霉素对年老小鼠心脏功能有改善效果.
通过缓减肌腱的硬化和肝脏的退化,以及增强心脏功能,雷帕霉素起到了延缓衰老、增加寿命的作用.不过,这只是在小鼠身上获得的结果.
延长狗的寿命
此后,对雷帕霉素延年益寿的研究从小鼠转移到了狗.美国华盛顿大学的卡伯雷林等人在2015年进行的一项研究现在得出了进一步的结论,雷帕霉素能延长狗的寿命.在此之前,他们已经对32只中年黄金猎犬、拉布拉多犬和德国牧羊犬进行服用雷帕霉素的实验,结果显示,大型犬可以多活2~3年.但是,这只是对大型犬类的研究,当时推论小型犬服用雷帕霉素可能多活4年以上.
后来,研究人员使用宠物狗进行实验,原因在于宠物狗的生活状态和习惯比起小鼠更加贴近人的生活,同时宠物狗的寿命比实验鼠长,一般在10~13年,研究的结果对人更有参考价值,而且如果药物能延缓宠物狗的衰老,那么它能陪伴人的时间更长.
这项研究原本有40只宠物狗报名,在排除了16只有心脏疾病的狗后,实际参与实验的狗有24只,它们每天服用3次雷帕霉素药片,同时有相同数量的对照组狗参与,10周后对两组狗的心电图进行对比.结果显示,服用雷帕霉素药片的狗心脏功能都得到了提升,未用药的狗心脏功能没有改变.而且刚开始心脏功能较差的狗用药后心脏功能也得到了改善.以心脏功能改善来推算,宠物狗这类小狗服用雷帕霉素的确比不服药的狗可能延长寿命约4年.
根据这项研究和以前的研究结果,研究人员得出一个结论,雷帕霉素延长哺乳动物的寿命是明确的.那么,雷帕霉素的作用机理何在？
作用机理
尽管雷帕霉素的作用机理还有待探索,但现在的研究表明,雷帕霉素抗病抗衰老的机理在于,通过mTOR 信号调控多种生理和生命现象.mTOR 即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（靶标）,是一种非典型丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,是磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK） 蛋白质家族成员.mTOR 可以整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号,参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程,特别是能参与细胞凋亡及自噬、蛋白质合成、免疫、细胞运动及代谢等.
mTOR 在生物体有两种复合物, 一是mTORC1,另一是mTORC2.此前的多项研究提示,雷帕霉素延缓衰老的明确机制是抑制mTORC1活性,同时也会破坏mTORC2的功能,从而激活胰岛素介导的肝脏糖异生作用.
雷帕霉素可以延长动物的寿命,但能否延长人的寿命呢？要回答这个问题,就需要通过人体试验来确认雷帕霉素的作用.此前已经有另一种药物在美国获得批准进行人的抗衰老试验,这就是美国阿尔贝特·爱因斯坦医学院的巴兹来等人进行的二甲双胍抗衰老的临床试验研究.这项研究招募了3000名年龄在70~80岁的志愿者参加,研究结果还要等待较长时间才能揭晓.显然,雷帕霉素也需要有这么一个人体试验过程.
雷帕霉素能否成为可使用的抗衰老药还在于,要解决它的双向或多重作用,因为药物的作用有一利必有一弊.例如,雷帕霉素会同时作用于mTORC1和mTORC2,在延缓衰老的同时,也会引发糖尿病的症状,所以需要阻断其对mTORC2的作用.此外,还要考虑雷帕霉素的其他副作用,以及是否有剂量依赖性.不过,另一个值得关注的是,表面上以药物来延年益寿不涉及基因改变,但实际上,雷帕霉素等药物也是在通过基因作用而实现抗衰老的功能.
2013年,美国加利福尼亚州诺瓦托巴克老年研究所的潘卡杰·卡帕伊等人对秀丽隐杆线虫的一项研究发现,改变两个基因通道可以极大延长线虫的寿命,相当于让人活到400~500岁.这两个基因通道一个是雷帕霉素的mTOR 通道,这一基因的单一改变能够延长秀丽隐杆线虫寿命的30%,另一个通道是胰岛素信号通道,改变这个通道能够让线虫寿命增加一倍.但是,将两者结合起来,能让线虫的寿命提高5倍.
这种改变基因而使动物极大延长寿命的结果可能也会有副作用,因此,需要防止改变人类基因后可能造成的副作用.
二甲双胍延长线虫寿命
二甲双胍（metformin） 是著名的降糖药,主要用来治疗2型糖尿病,但它对非酒精性脂肪肝及癌症等多种疾病也有潜在治疗效果.此外,对线虫、大鼠、小鼠的研究发现,二甲双胍都能延长它们的寿命.更神奇的是,二甲双胍还能延长糖尿病病人的寿命.
英国伦敦大学学院健康老龄化研究所的卡布雷诺研究团队于2013年3月28日在《细胞》杂志发表一项研究显示,二甲双胍能延长线虫的寿命.研究人员将线虫与大肠杆菌共同培养,随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响.他们发现只有当共同培养的大肠杆菌对药物敏感时,用二甲双胍处理的线虫才会更长寿.这说明,二甲双胍是通过模拟节食效应,减慢了衰老过程.
研究人员发现,用二甲双胍处理会破坏大肠杆菌代谢叶酸（一种维生素B） 和甲硫氨酸（一种蛋白质构件） 的能力,由此限制了线虫获取营养物,使线虫处于一种限制饮食的环境,从而让线虫能够更长寿.这也从另一个角度证明了过去的节食可以延寿的假说.这项研究给予线虫二甲双胍的时间为6天,相当于线虫正常寿命的三分之一左右,说明即便二甲双胍可以延长寿命,也需要在一生的三分之一时间服用,因此,还不知道这种用药方式是否对人适用.
此外,比利时研究人员对线虫的研究发现,二甲双胍可以延长线虫的寿命,但作用机理却不太相同.比利时鲁汶天主教大学的荷斯等人发表于2014年6月17日《美国科学院院刊》上的一项研究表明,二甲双胍能延缓线虫的衰老.在正常情况下,线虫会慢慢衰老,身体变小,全身产生褶皱（像人在老年时的外貌一样）,运动能力慢慢降低.但是让线虫服用二甲双胍后,其身体尺寸的变小速度以及褶皱产生的速度明显下降,不仅使线虫的衰老速度变慢,而且可以让线虫重新恢复至健康的模式.
荷斯认为,二甲双胍可以通过促进细胞中毒性氧分子的释放,增加细胞的坚固性以及寿命,最终可以缓解机体老化并且延长个体寿命.在活性氧对细胞产生毒害之前,细胞通常会有效利用活性氧颗粒,但二甲双胍往往可以导致细胞中有害活性氧的略微增加,这可以使细胞变得更加强壮来应对这种不利局面,从而延长健康细胞的寿命.
二甲双胍让小鼠和人长寿
二甲双胍同样可以使小鼠和人更为长寿.美国国立老化研究所（NIA） 的加博团队在2013年7月30日的《自然通讯》上发表的一项研究显示,适当剂量的二甲双胍可以促进小鼠的健康,延长其寿命.
研究人员给小鼠服用0.1%和1%两种剂量的二甲双胍,同时与未服药的对照组进行比较.服用0.1%剂量二甲双胍的小鼠生存期要比对照组小鼠延长近6%.但是,服用1%二甲双胍剂量的小鼠相比于没有服药的小鼠,其寿命却平均缩短了14%.研究人员认为,二甲双胍可能促进了小鼠利用脂肪生成能量,随着小鼠年纪增长二甲双胍还帮助它们维持体重.另外,服用二甲双胍的小鼠白内障的发病率也较低.白内障是研究中该小鼠品系的一个常见健康问题.二甲双胍也能预防代谢综合征发病.同时,二甲双胍还能减少小鼠患癌风险.所有这些因素都延长了小鼠的寿命.
但是,这只是低剂量的二甲双胍所起的作用,而大剂量的二甲双胍却造成小鼠减寿,原因可能是,大剂量的药物会造成肾功能衰竭,因此导致寿命减短.相对照的是,服用较低剂量二甲双胍的小鼠没有对肾脏造成任何影响.
研究人员得出的结论是,在小鼠中年时定时给予小剂量的二甲双胍可以使它们延寿,但更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命.
二甲双胍对于延长正常人的寿命的试验正在进行,还需要时间才能得出结论.但是,二甲双胍对于糖尿病病人的试验已经证明,可以延长病人的寿命.
英国卡迪夫大学的研究人员于2014年7月7日在《糖尿病、肥胖和代谢》杂志发表一项研究结果表明,长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者的寿命,而且他们有可能比非糖尿病患者活得更久,二甲双胍似乎对非糖尿病患者的健康也有益.
这项研究有18万人参与,研究人员对服用二甲双胍和服用磺脲（一种治疗糖尿病的口服药） 的2型糖尿病患者的生存情况进行了研究,并将这些患者的预期寿命与匹配的对照组（非糖尿病患者） 进行对比,对比人群在年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标上都具有相同标准.
与非糖尿病患者相比,服用二甲双胍的糖尿病患者的个体生存质量得到了明显改善,他们的预期寿命甚至要高于前者；而服用磺脲的个体生存质量却有所降低,其预期寿命也低于同组的非糖尿病患者.
尽管二甲双胍延长糖尿病病人寿命的机理还不太清楚,但考虑到二甲双胍能治疗糖尿病,也具有抗癌作用,还能帮助人抵御心血管病,这些因素和结果结合起来也就可以延长人的寿命.
当然,二甲双胍是否能延长正常人寿命还要等待上文所提及的对3000名70~80岁老人的研究结果,但这至少需要5年的时间才会有初步结果.
虽然雷帕霉素和二甲双胍在实验中能延长动物和人的寿命,但具体应用到人可能还需要更多的研究结果来证实,并应确保使用该种药物的安全性.
【责任编辑】张田勘
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