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脑微出血患者的治疗决策：微小变化不容忽视
最初发现“脑微出血”时,学者认为这只是影像学上的局部扭曲.然而在过去的20年间,随着研究进一步深入,人们认识到这些小病灶不仅与小血管局部破裂相关,还可能有助于更好地评估缺血及出血风险.本文将对脑微出血在临床决策中的影响做出解读.
脑微出血概述
脑微出血( CM)是指磁共振成像( MRI)中梯度回波成像(GRE)序列的小圆形病灶,直径多不足5mm.MRI中的CM是一个常见问题,因为CM往往可见于约5%的健康高龄个体,1/3的缺血性卒中患者,以及2/3的颅内出血患者.在无卒中或痴呆病史的患者中,高血压可使脑MRI中出现CM的风险增加4倍,糖尿病可使风险增加2倍.在神经病理学上,大多数CM其实是病变小血管中红细胞在脑实质内的不时外渗.但是,1/3的CM可能不是血液外渗,而是涉及其他机制.
CM的临床意义仍有待研究.CM是否与认知障碍有关或能导致卒中样症状依然备受争论.因此医生需要谨记,CM与磁敏感性伪影有关；同样,它们在MRI中可能显示得比实际病变更大(直径多不足200mm).除了它们的直接临床意义以外,CM可能是选择脑血管病变治疗的重要标志物.
在有脑出血病史的患者中,CM数量通常与脑出血复发风险相关,但是它们的位置似乎更加重要.例如,存在脑叶脑出血病史的老年患者的多脑叶微出血强烈预示着大脑淀粉样血管病( CAA),特定情况下可使每年的脑出血复发风险增加30%.脑出血是最严重的神经血管病之一,其一个月病死率接近40%,因此CAA似乎成为了脑出血风险增加患者中的重要问题.
在有深部脑出血病史的患者中,MRI中CM的存在或数量对脑出血复发风险的影响似乎较弱.深部脑出血与深部CM均与动脉粥样硬化性和／或深穿透小动脉的脂透明变性相关.
近期的一项荟萃分析发现,既往缺血性卒中或短暂性脑缺血发作( TIA)患者的CM似乎是复发缺血事件和首发脑出血的独立标志物.此外,大型纵向队列研究也显示,CM在一般人群受试者中也有预测价值.这项鹿特丹研究对4579例年龄在45岁或以上的受试者随访了5年,以根据基线脑MRJ中CM的存在、数量和／或位置评估受试者的卒中风险.在该队列中,调整年龄和性别因素后,基线时存在CM的患者,卒中的风险增加了近2倍,并且而且脑叶CM与首发脑出血风险增加5倍相关,但与首发缺血性卒中风险无关.然而,深部CM既与首发缺血性卒中风险增加2倍相关,也与首发脑出血风险增加5倍相关.校正抗栓治疗后这些结果也没有改变.
总之这些数据显示,CM的存在、数量及位置能够改善我们对老年患者（无论有无卒中史）脑出血及缺血性卒中风险的评估.但是目前尚且缺少研究CM的随机对照试验,因此常规临床实践仍需以间接证据为基础.本文的目的是帮助读者更好的解读CM的临床价值,为脑血管病患者个体化治疗提供线索.
脑微出血的治疗决策
抗血小板药物
就缺血性卒中的一级预防而言,阿司匹林是已知的能够减少缺血事件风险的药物,但是不足以弥补低危人群的临床出血风险.所以一般来说,不推荐应用阿司匹林,除非患者风险较高(10年风险>10%或风险不确定的糖尿病人群).即便是在这些“高危”群体中,预期获益也并不大,所以脑MRI中出现CM(尤其是多脑叶CM)的患者应尽量避免抗血小板药物.
对于缺血性卒中后的二级预防,阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂对后续血管性死亡、心肌梗死及缺血性卒中风险的降低效果是相似的.随机对照试验也显示,这些药物与脑出血风险增加50%相关.然而,每年的绝对风险仅为0.5%,能够轻易地被复发性缺血事件的减少所抵消.
对4579例鹿特丹研究患者的5年随访数据显示,抗栓药物对无脑出血病史但有CM患者的未来脑出血风险并无重要影响.总的来说,这些数据提示当前并无理由对出现CM的缺血性卒中或TIA患者停用抗血小板药物,无论CM的数量及位置如何.而且,近期的一项CHANCE试验事后分析提示,为期3周的双抗治疗增加新发CM的风险；然而,该研究只使用了部分试验样本,不足以得出正式的结论.
需要记住的是,出血性脑血管病之后可能出现短暂性神经综合征.最近,作者所在急诊接收了一例右臂反复失去感觉的患者.CT血管造影提示其左颈动脉狭窄超过80%（根据NASCET评分模式）；但脑MRI最终发现其左侧沟存在大脑皮层铁质沉着（下图）.
实际上近来有学者认为脑沟铁质沉着是CAA的新型标志物,而且常与脑叶CM相关,当然脑沟铁质沉着是否与首发脑出血相关尚不清楚.存在脑沟铁质沉着及缺血性卒中病史的患者可能从停用抗血小板药物获益,但仍需随机对照试验证据.
在有深部脑出血病史的患者中,抗血小板药物似乎并不增加脑出血复发风险.相反,阿司匹林可能增加脑叶脑出血患者的脑出血复发风险,尤其是当脑MRI提示多个皮层CM时；但仍缺少来自大型队列研究及随机对照试验的数据.在有脑叶脑出血病史及CM(提示CAA)的患者中,脑沟铁质沉着可能会增加脑叶脑出血复发的风险,这类患者停用抗血小板药物可能是有益的.
有脑出血病史且存在CM（无论是在深部还是皮层）的患者均应谨慎的控制高血压,因为血压降低可能减少出血复发的风险,甚至是在CAA患者中.
口服抗凝药物
在一级和二级预防中,口服抗凝药对预防缺血性卒中尤为有效,最高可使风险降低70%.在房颤患者的一级预防中,若干评分可能有助于评估抗凝带来的出血风险,但是只有HAS-BLED评分能够在一定程度上预测脑出血风险.有学者设计了决策制定模型来测试MRI中CM对抗凝处方的影响,受试者是一例典型的69岁新诊断非瓣膜性房颤患者,无卒中病史.结果提示,若MRI中的CM使得脑出血风险翻倍,则不应停用维生素K拮抗剂（VKA）；若脑出血风险增加3倍,则低危患者需要停用抗凝剂.
尽管已得出了这些结果,但是MRI中CM的存在、数量及位置不应该影响房颤患者的抗凝处方.而且近期的新型口服抗凝药(NOAC)试验发现,NOAC较VKA可使无卒中病史房颤患者的脑出血发生率降低近50%,所以MRI中CM的存在、数量及位置也不应对无卒中病史患者的NOAC处方造成影响.
就二级预防而言,若其他危险因素相同的情况下,缺血性卒中复发风险高于一级预防.而且,脑血管病病史也是房颤抗凝患者发生脑出血的独立危险因素.因此,有缺血性卒中病史者服用口服抗凝药时较同龄、同血压水平的一般人群更易发生脑出血.到目前为止,缺血事件风险的增加似乎大于首发脑出血的风险,所以无论CM数量及位置如何,二级预防患者应尽量应用抗凝药物.
在有脑出血病史且缺血性卒中风险较高的患者中,有时可以应用抗凝药物.尽管抗凝患者的脑出血往往更严重,但幸存者的脑出血复发风险似乎不会因以往抗凝而存在差异.脑出血的位置可能是影响抗凝药物使用的决定性因素.基于估算数据的决策分析支持脑叶脑出血后不应抗凝,但有深部脑出血病史及缺血高危者也许应该启动抗凝.来自若干注册研究的数据显示,脑出血后抗凝是相对安全的.除脑出血位置以外,CM对个体化抗凝策略是否有其他意义尚待研究.
无论在何种情况下,脑出血患者都应强化血压控制.出血风险最高者是否需要左心耳封堵、CM是否有助于识别潜在获益人群,这都需要深入的研究.
rt-PA在急性缺血性卒中患者中的应用
症状性脑出血是急性缺血性卒中患者应用组织型纤溶酶原激活物( rt-PA)溶栓时发生的一种严重并发症.鉴于人群基础研究和卒中患者中CM与脑出血风险的关系,急性缺血性卒中患者MRI中的CM是必须考虑的问题.
近期的一项rt-PA治疗研究(n等于717)发现,3个月时,预处理MRI中至少有1处CM的150例受试者并没有发生溶栓后症状性脑出血或更严重的致残事件.相反,一项近期的荟萃分析（未纳入上述研究）发现初始MRI存在CM者的症状性脑出血风险为8.5%,无CM者的风险仅为3.9%,但是在荟萃分析中校正混杂变量是非常重要的.另一荟萃分析发现,CM也与临床预后较差相关,但这一发现是否与脑出血增加相关有待研究.
观察性研究能够帮助识别rt-PA“受害者”.若能识别这类患者,则应该开展多中心随机对照试验来明确rt-PA是否能用于高危患者.在发现相关证据之前,我们没有理由停止对急性缺血性卒中患者使用rt-PA,无论CM的存在与否、数量及位置如何.目前研究rt-PA使用的随机对照试验多基于CT扫描,因此可能纳入了存在多个CM的患者.
近期来自若干试验的结果发现了联合溶栓与血管内治疗在急性缺血性卒中和近端闭塞动脉环患者中的重要性.存在多个CM的患者是否应直接接受血管内治疗尚待研究.根据目前的静脉溶栓数据,我们并无理由支持对有或无CM的急性缺血性卒中患者进行区别治疗.
他汀类药物的应用
人们早已发现了高水平胆固醇对脑出血的保护性作用.在随机对照试验SPARCL中,卒中后患者随机接受高剂量阿托伐他汀或安慰剂治疗.试验中仅小部分患者( 93/4731)是在脑出血后接受随机治疗.在应用阿托伐他汀的脑出血患者中,后续的脑出血风险增加了68% (HR, 1.68; 95%CI,1.09-2.59;P 等于0.02).此外,在脑出血患者中,使用他汀与皮层、深部及混合CM相关.相反,对31项随机对照试验（高剂量vs低剂量、他汀vs安慰剂；11%受试者有卒中病史）的荟萃分析显示,他汀治疗组的脑出血数量无明显增加.因此,有缺血性卒中或TIA病史、或者一级预防的高危人群可以接受他汀治疗,无需MRI检查或考虑CM数量及位置.
鉴于SPARCL试验中出血性卒中患者的结局,有脑出血病史的患者可能需要避免他汀治疗,但也要考虑一些因素.例如在脑出血之前应用他汀的患者停药可能与预后更差相关.在近期的立场文件．波士顿工作组提倡使用他汀的患者在发生脑出血后应继续他汀治疗6～12个月；有脑出血病史但未用他汀者应避免使用他汀,除非患者强烈需要此类治疗.MRI中CM是否有助于识别获益或受损人群尚不明确.
结论
脑MRI中CM的存在、数量及位置是预测出血和缺血事件的有效标志物.但目前为止,支持CM用于临床分析及治疗决策的证据多为间接证据.所以,我们还需要开展更深入的研究,尤其是尤其是随机对照试验,来明确CM在危险分层和治疗中的作用.
来源：医脉通
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