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丙型肝炎治疗的DAA时代
文·卞丹丹（首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心研究生） 郑素军（教授）
提到病毒性肝炎,人们首先想到的是乙型肝炎病毒感染,公众普遍缺乏对慢性丙型肝炎（丙肝）的认识,甚至很多人不知道丙肝是一种可以治愈的疾病,由于丙肝起病隐匿,临床症状不明显,慢性化率高,传染性广泛,没有疫苗,不易被患者或医生发现,因而在社会上形成了一个庞大的、隐匿的、未被诊断的慢性丙肝人群,也形成了一个极具危险性的隐匿的传染源,无论从疾病对患者健康的危害,还是对国家来讲,丙肝都是一个严重的不容忽视的社会问题.
近年来,丙肝研究最大的进展就是直接抗病物(Directacting agents,DAA)的出现,使根治丙肝基本变为现实,自2011年第一代蛋白酶抑制剂等如Telaprevir、Boceprevir上市以来,DAAs发展十分迅猛,至今为止已有多种DAAs在美国、欧盟以及部分亚太国家被批准上市,该药物具有免于注射可以口服、获得持续病毒学应答率(SVR)高、疗程短等优势,给丙肝患者,特别是不能耐受干扰素(IFN)治疗或干扰素治疗效果不好的患者带来了希望．下面就DAA药物及其在我国的应用和挑战做一简短的介绍,
一、什么是直接抗病物(DAAs)
DAAs是针对丙型肝炎病毒(HCV)生命周期中的病毒蛋白、靶向特异性治疗的小分子化合物,包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂、NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂等,目前多种直接抗病物(DAAs)联合使用是一种趋势,不仅使避免使用干扰素成为可能,而且有效提高了丙肝持续应答率,减少了复发,目前常用的DAA治疗组合主要有雷迪帕韦(Ledipasvir)+索非布韦(Sofosbuvir)；奥毕他韦(Ombitasvir)+帕利瑞韦(Paritaprevir)+利托那韦(Ritonir)+达萨布韦(Dasabuvir)；达卡他韦(Daclatasvir)+索非布韦(Sofosbuvir)组合等.
二、直接抗病物(DAA)用于丙肝治疗的优势
1、适用范围广,持续病毒学应答率高,对于不同基因型、处于肝病不同阶段的HCV感染患者,恰当使用DAAs药物可取得较好的抗病毒效果,临床试验表明,以DAAs为基础的口服疗法可使治疗成功率增加到95%以上,甚至对于某些特殊类型的患者,如干扰素不能耐受或治疗失败的患者、已出现肝硬化的患者,对干扰素和或利巴韦林存在禁忌的患者等,也能获得较高的SVR率.
2、药物副作用较少,免于注射可以口服,疗程较短,干扰素联合利巴韦林这一传统抗病毒疗法不仅治疗周期长,而且不良反应较多,例如干扰素需注射给药,使用后常常出现发热、乏力、食欲不振、外周血白细胞、血小板下降等不良反应,利巴韦林也易导致贫血,以上情况都可能导致患者治疗过程中断,从而耽误治疗、延误病情,而基于DAAs药物的某些治疗方案,可以不用干扰素及利巴韦林,有效克服了这些弊端,可口服、副作用小、疗程短（多需3个月,个别如肝硬化患者需半年）,这大大提高了患者的依从性,
三、DAA时代下丙型肝炎治疗在我国所面临的挑战
1、药物成本高,未在国内上市,获得困难,DAAs虽然治疗周期短,治愈率高,但由于其药物成本居高不下,例如以12周的标准疗程计算,索非布韦(Sofosbuvir)在美国一个疗程的市场高达84000美元,对于我国这样的发展中国家,这种是绝大多数患者根本难以接受的,目前DAAs在我国大陆还不能获得,还处于临床试验阶段,而尽快启动政府药品谈判机制,或推动国产DAAs药物的上市,才有可能把DAAs降下来,最终造福于丙肝患者,另外,由于遗传因素的影响,我国丙肝患者干扰素治疗效果明显优于欧美人群,故DAAs在我国上市之前这几年里,基于干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗仍将是我国一线药物.
2、存在耐药问题,直接抗病物(DAAs)的广泛使用势必会导致病毒的耐药性突变产生.国内目前有部分患者通过网上等途径购买印度版的DAAs,但患者可能并不知道,DAAs治疗丙型肝炎的疗效是受病毒基因型影响的,比如索非布韦(Sofosbuvir)单用,或联合利巴韦林并不推荐于基因1型治疗,由于国内接近三分之二的丙肝患者为基因1型,很多患者自己盲目服用,有可能导致大范围的HCV对索非布韦(Sofosbuvir)耐药变异,使后续治疗更为困难,所以丙肝的DAAs药物治疗还是需要由肝病专科医生评估后制定治疗方案,同时患者本人也应提高用药的依从性,严格遵循服药频次、剂量和疗程,严防耐药突变的发生,
四、国内HCV感染者在DAA时代的治疗策略
我国HCV感染人数众多,其中以基因1b型为主(56.8%),其次为2型(24.1%),其余各型较为少见,由于DAAs治疗丙型肝炎的疗效受病毒基因型的影响,对于不同基因型HCV患者,采用的治疗方案以及疗程不同,因此,患者在进行DAAs抗病毒治疗前,一定要检测HCV基因型,听从专业医生的指导,对症用药,以防药物滥用和耐药HCV病毒的产生,我国2015年推出的慢丙肝防治指南推荐,目前以DAA为基础的抗病毒方案治疗方案可分为DAA联合干扰素及利巴韦林方案、DAA联合利巴韦林方案,以及两种或三种DAA联合治疗方案,这三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者,针对我国常见的1b和2型患者,主要有以下治疗方案.
1、基因1型初治或者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PegIFN/Rribirin,PR)治疗失败的患者
通俗的讲,所谓初治即以前未接受过抗病毒治疗,例如未使用过干扰素或其他DAAs药物；所谓治疗失败是指患者在治疗后未获得持续病毒学应答,对于这些患者,我国指南推荐的治疗意见为：
(1)含干扰素的方案：①PR+Simeprevir先联合治疗12周之后,对于初治和既往复发的患者再单独应用Peg IFN-a和利巴韦林治疗另12周（总疗程24周）,对于既往部分应答或无应答者应治疗另36周（总疗程48周）；②PR+索非布韦(Sofosbuvir),治疗12周.
(2)不合干扰素的方案：①阿那匹韦(Asunaprevir)+达卡他韦,疗程24周；②索非布韦(Sofosbuvir)+ Simeprevir／达卡他韦(Daclatasvir),疗程12周,肝硬化患者加用利巴韦林,对于利巴韦林禁忌的肝硬化患者,需将疗程延长至24周；③Harvoni（哈瓦尼）[Ledipasvir（雷迪帕韦）+索非布韦(Sofosbuvir)]每天1片,无肝硬化患者疗程12周,代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周；代偿期肝硬化患者如有利巴韦林禁忌或不耐受,则不使用利巴韦林,但是疗程延长至24周.
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