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雷公藤甲素的抗肿瘤作用
雷公藤别名黄藤,卫矛科雷公藤属植物,具有祛除风湿、通络消肿、解毒止痛的功效[1],用于湿热结节、癌瘤积毒.至今已从雷公藤中分离出100 多种成分,作为从雷公藤中分离出的活性较高的环氧化二萜内酯化合物,雷公藤甲素具有抗生育、抗感染、免疫抑制及抗肿瘤等多种药理作用,临床用于治疗系统性红斑狼疮、器官移植、肿瘤、皮肤病等多种疾病.1972 年Kupchan 等发现雷公藤甲素表现出明显抗肿瘤活性之后,有关其抗肿瘤作用的研究越来越多,大量研究结果显示雷公藤甲素可以多方向、多靶点、交叉发挥抗肿瘤作用,抗肿瘤谱广[2-3],对约60 种肿瘤细胞株都有抑制作用,与传统抗肿瘤药物相比,雷公藤甲素自身细胞毒性作用轻,抗肿瘤活性更强,对并能表现出明显的放疗及化疗增敏作用.本文着重介绍雷公藤甲素抗肿瘤作用的可能机制.
1 抑制增殖
雷公藤甲素能够显著抑制肿瘤细胞的增殖.雷公藤甲素属于细胞周期非特异性抗肿瘤药物,主要作用于S 期,细胞周期被阻滞于G0/G1 期,导致细胞增殖停止,肿瘤细胞生长被抑制.肖婧薇等将雷公藤甲素作用于人胃癌SGC-7901细胞24 h后,检测结果显示SGC-7901 细胞周期被阻滞在S期,并呈剂量依赖性.在细胞周期的四个时相中,对细胞周期转换调控起决定性作用的两个关键点是G1/S 期、G2/M期,其中具有肿瘤治疗敏感性的是G2/M调定点.郑群芳等以宫颈癌Hele细胞作为体外实验研究对象,将雷公藤甲素作用于宫颈癌Hele细胞24 h后,细胞周期检测结果显示,Hele细胞被阻滞在S 期和G2/M期,且呈现浓度依赖性；环飞[4]等用不同浓度雷公藤甲素作用于人急性髓系白血病HL-60 和急性T 淋巴细胞白血病Jurkat 细胞24 h,结果显示雷公藤甲素对HL-60 和Jurkat细胞周期中的G1期具有阻滞作用.
2 诱导凋亡
细胞凋亡是生物体自身免疫监测的方式,以维持机体内环境稳定为目的,在细胞凋亡过程中,涉及多条基因表达的级联反应.这种细胞自主有序消亡过程的紊乱与肿瘤的发生发展有着直接或间接联系,现今,诱导肿瘤细胞凋亡是肿瘤治疗的重要方法之一.核转录因子（NF-κb）、半胱天冬醇-3（Caspase-3）作为细胞凋亡级联反应中的两大类因子,均可介导细胞凋亡[5-6].蔡风景等将雷公藤甲素作用于C6 胶质瘤细胞,结果显示,随着雷公藤甲素浓度增加,C6 胶质瘤细胞凋亡率增加,NF-κb 表达减弱,Caspase-3 表达增强,提示雷公藤甲素诱导C6 胶质瘤细胞凋亡可能与抑制NF-κb表达、上调和活化Caspase-3有关.在肿瘤发生过程中,热休克因子（HSP）能被各种应激因素激活,使其表达升高,其中HSP90 具抗凋亡活性,并调控肿瘤发生过程中的多种重要信号转导通路；HSP70 在抗凋亡的同时还能促进肿瘤细胞的生长与转移,并且降低肿瘤细胞对化疗的敏感性；HSP27 可帮助肿瘤细胞对抗多种应激刺激,提高存活率.尹亮等研究发现雷公藤甲素作用于人肝癌HepG2 细胞24 h后,HSP70mRNA 和HSP70 蛋白的表达均明显减少,且呈现剂量依赖性,提示雷公藤甲素诱导HepG2 细胞凋亡与抑制HSP70 表达有关.由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的ROS,是细胞代谢的副产物.细胞内ROS 一旦增加,就可导致细胞增殖阻滞、细胞凋亡或细胞坏死.肿瘤治疗药物可通过刺激生成内源性氧化剂起到诱导细胞凋亡的效果[7].Akt又称蛋白激酶B,可对细胞生理病理活动发挥调控作用,Akt活化后,可增强细胞对氧化应激反应的抵抗能力,保护细胞,抗凋亡.王秀[8]等在对鼻咽癌CNE-2Z 细胞的研究中发现,雷公藤甲素作用于CNE-2Z 细胞24h 后,可明显减少Akt的表达及其磷酸化水平,CNE-2Z 细胞内ROS 水平也同步增加,提示雷公藤甲素诱导CNE-2Z 细胞凋亡的作用可能与其诱导氧化应激,升高活性氧水平,及抑制Akt有关.
3 化疗增敏
寻找自身具有明显诱导凋亡活性或者可明显增强其它化疗药物促凋亡作用的新药,是目前一个研究热点.徐秀利等将5-氟尿嘧啶（5-FU）联合雷公藤甲素作用于肝癌MC-7721 细胞,结果显示,联合用药组细胞凋亡比例明显高于各单药处理组,提示雷公藤甲素提高了5-FU 对MC-7721 细胞的诱导凋亡效果.Chen 等发现雷公藤甲素可以下调Mcl-1 和XIAP,提高KB 细胞对5-FU 的敏感性.大量研究表明NF-κb 信号通路在化疗耐药中起重要作用,NF-κb 可被多种刺激因子激活,放疗或化疗药物导致的细胞应激也能激活NF-κb,进而诱导化疗耐药相关基因产生化疗耐药.李文宇[9]等将替莫唑胺（TMZ）联合雷公藤甲素作用于胶质瘤U87 细胞和SKMG-1 细胞,细胞凋亡比例显著高于单药用药组,NF-κb 信号通路中抗凋亡蛋白XIAP 表达明显下调,提示雷公藤甲素可能是通过抑制NF-κb 信号通路实现增敏TMZ 杀伤胶质瘤细胞.郑忠信[10]等选择低浓度（IC20)的雷公藤甲素联合IC50 的伊达比星（IDA）作用于急性髓细胞性白血病干细胞（AML 干细胞）,双药组细胞凋亡比例明显高于单药及对照组,提示低浓度雷公藤甲素可增强IDA 对AML干细胞的诱导凋亡作用.
4 抗侵袭转移
恶性肿瘤的基本特征之一是向周围正常组织侵袭与转移,这是一个多因素参与,包括降解、运动、粘附和血管形成等阶段的复杂过程.单链跨膜粘蛋白E-cadherin,是一种介导细胞间相互聚集的粘附分子,具有抑制肿瘤浸润和转移作用.具有降解基底膜和细胞外基质功能的基质金属蛋白酶（MMP）-2 和MMP-9,则介导肿瘤浸润和转移.在肿瘤细胞侵袭转移的过程中,E-cadherin 等粘附分子的表达会减少,而MMPs 等蛋白酶的表达则会增多.张静等的研究表明,雷公藤甲素作用于鼻咽癌CNE1 细胞后,细胞内E-cadherin蛋白表达增多,同时MMP-2/9 蛋白表达可以显著减少,提示,雷公藤甲素可通过调控CNE1 细胞中E-cadherin和MMP-2/9 的基因表达,起到抑制肿瘤转移的作用.黄骁昊等对雷公藤甲素抑制子宫内膜癌HEC-1B 侵袭转移进行了初步研究,实验结果显示,雷公藤甲素作用0、24、48 h,伴随MMP-2 和MMP-9 活性的降低,HEC-1B 细胞的侵袭性也明显减弱,且与作用时间呈正相关,说明雷公藤甲素对HEC-1B 细胞的侵袭转移起到了抑制的效果.
5 抗耐药性
肿瘤细胞对临床传统化疗药物的低反应性和耐药性,严重影响治疗效果.酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）及其下游信号起到抑制肿瘤细胞生长和增值,诱导肿瘤细胞凋亡的效果,但大部分患者或早或晚都出现耐药.张鑫宇[11]等采用两药联合的方式,将雷公藤甲素与吉非替尼同时作用于人肺腺癌EGFR-TKIs耐药的H1975细胞株上,可使H1975 细胞的EGFR 和ERK 磷酸化水平明显增高,细胞凋亡增强,呈现协同增效作用.顺铂作为临床常用化疗药物,治疗初期刚开始使用时疗效较好,随着使用周期的延长,大部分患者会产生对顺铂的耐药性,降低化疗的治疗效果.龙璐璐等使用非毒性浓度的雷公藤甲素与顺铂联合作用于人胃腺癌顺铂耐药SGC7901/CDDP细胞,48 h后检测结果发现,处理组SGC7901/CDDP 细胞的半数抑制浓度明显低于未处理组,说明非毒性浓度的雷公藤甲素可以提高SGC7901/CDDP 细胞的顺铂敏感性,提高疗效.若肿瘤细胞对结构和作用机制完全不用的多种抗肿瘤药物同时产生耐药性,此现象称为MDR,其中P-gp介导的MDR 被称为MDR 的经典途径.惠璐璐等人发现,非毒性浓度的雷公藤甲素可通过降低MDR1 启动子转录活性抑制P-gp 表达,提高阿霉素对耐阿霉素的人白血病细胞株K562/A02 的毒性作用.王中华[12]将非毒性浓度的雷公藤甲素联合不同浓度顺铂处理人肺癌顺铂耐药A549/DDP 细胞,经两药作用后的A549/DDP 细胞中P-gp 蛋白表达下降,提示雷公藤甲素可能通过抑制肿瘤细胞对药物的外排作用,逆转其耐药性.
6 结语
雷公藤甲素的抗肿瘤作用已经受到越来越多研究者的关注,但其作用机制、应用范围尚不明确.因此,应进一步加深对雷公藤甲素抗肿瘤作用的作用机制和临床应用的研究,以充分发挥雷公藤甲素在肿瘤治疗方面的独特优势,为临床用药提供新方案.
肿瘤论文范文结:
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1、中华肿瘤杂志
2、现代肿瘤医学杂志
3、实用肿瘤杂志
4、肿瘤杂志
5、中华肿瘤防治杂志