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生物可降解材料与其在生物医学上的应用
陈 桂 杨立宝 关 静 张宝祥 蔡海娇
1. 有研医疗器械 ( 北京 ) 有限公司
2. 有研亿金新材料有限公司
伴随着医疗技术的不断发展和人们生活水平的日益提高, 多种类型的医用材料开始在人体组织中得到广泛应用, 医用材料与人体组 织 之 间 的 相 容 性、 血 液 相 容 性和可降解性等问题越来越受到人们的重视 [1,2] . 以下围绕生物可降解材料在生物医学领域中的应用问题进行系统分析与探讨, 首先就生物可降解材料的降解原理进行初步分析, 然后根据工艺以及来源标准对生物医学领域中常见的生物可降解材料进行分类, 并介绍部分典型材料在生物医学上的应用情况.
一、生物可降解材料降解原理
生物可降解材料通过与其接触的体液、 有机大分子、 酶、 自由基、 细胞等多种因素的生物学环境相互作用, 经水解、 酶解、 氧化等一系列反应, 逐渐降解成低分子量化合物或单体. 再经过吸收、 消化以及代谢反应后, 降解产物被排出体外或参加体内正常新陈代谢被人体吸收的方式完成降解过程 [3] . 如体液从组织进入生物材料内部或生物材料的某种组分溶解于体液中, 材料就会因体积增加而发生膨胀, 同时渗出自身物质, 这一过程破坏了材料本身的氢键和范德华力,均会使材料产生裂缝或空隙, 最终材料在生物学环境下逐步发生化学降解. 在临床中, 人们希望植入的生物可降解材料同样按照该流程, 在生物组织治疗期内全部完成分化降解反应, 以免因植入材料而导致机体产生炎症或应激性反应. 我们知道, 皮肤组织治疗时间通常在 3 ～10d内, 内脏组织治疗时间通常在 1 ～2个月之间, 而大器官组织治疗时间则往往需要 6个月甚至更长 [4] . 可降解生物材料植入人体内后, 其降解性能及降解产物对生物学环境、 材料反应及人体反应都造成了非常大的影响 [5] , 降解速率慢或降解产物滞留时间长, 易使人体组织产生炎症、 血栓等不良反应. 有研究 [6] 显示 ： 多数生物可降解材料的降解过程和进度与最佳预期效果是不相符的. 因此, 在生物可降解材料的研究和临床应用中, 必须谨慎对待生物可降解材料的降解相关问题, 尤其是降解速率和降解产物.
二、生物可降解材料基本分类与应用
生物可降解材料用于人体, 从材料本身和对人体效应2方面需满足严格条件:易于加工, 低廉, 便于消毒灭菌, 确定的降解时间, 生物稳定性和力学性能满足植入部位的需要, 良好的组织相容性、 血液相容性和力学相容性, 无热源反应、 遗传毒性、 致畸性和致癌性, 无刺激性和致敏性 [7,8] .
目前生物可降解材料可以根据工艺以及来源的不同进行分类, 包括天然高分子可降解材料、 微生物合成可降解高分子材料、 以及化学合成可降解高分子材料这几种类型 [3,9] . 具体分类和应用概述如下 ：
1. 天然高分子可降解材料
目前, 在生物医学领域中应用较多的天然高分子可降解材料主要包括明胶、 胶原、 多糖、 丝素蛋白几种类型 [3] .
（1）明胶材料
明 胶 多 来 源 于 哺 乳 动 物 皮肤、 骨、 肌腱、 尾巴等组织中, 其最显著特点是水溶性高分子、 吸水后会缓慢膨胀并软化, 具备生物相容性、 凝胶化、 生物可降解性. 利用明胶凝胶化、 易成型、 能被酶降解、 易于被人体吸收等特性, 可作为缓释材料应用在药物载体、 赋型剂或缓释壳层等方面 [10,11] ； 因其具备良好的透气和透水性, 作为伤口敷料、 人造皮肤材料, 可预防创面液体流出或继发性感染症状的产生 ； 另外, 明胶 类 血 浆 替 代 品 具 备 了 可 降 解性、 大量输入无毒性、 无免疫原性等非常多的临床优势 [12,13] .
（2）胶原蛋白
胶原蛋白是结缔组织的主要成分, 约占动物体内蛋白质含量的1/3, 主要存在于动物组织、 皮肤、 韧带以及软骨中等, 具有支撑机体器官, 维持机械稳定性、 弹性和强度等功能. 作为一种天然的生物资源, 具备良好生物相容性、 低免疫原性和生物可降解性等特性 ； 临床使用显示, 胶原蛋白对缺损组织的修复、 再生及重建有着显著促进作用 ； 但缺乏足够的机械强度, 可通过交联改性或与其他生物材料复合使用来改善 [14,15] . 目前, 胶原蛋白已被广泛应用于生物可降解缝合线制备、 止血剂与创面敷料、 生物补片、 骨修复材料、 血液透析膜、 止血剂、 药物释放载体及作为组织工程支架、 各种眼科治疗装置等方面 [14,15] . 但鉴于临床问题的复杂性及产品的升级换代需求, 胶原蛋白的应用研究仍有许多亟待解决的难题, 比如异种源胶原蛋白潜在的免疫反应、 残留交联剂可能带来的细胞毒性、 植入类胶原蛋白产品的机械强度与降解可控性等 [15] .
（3）多糖材料
多糖材料多来源于淀粉、 透明质酸、 肝素、 甲壳质等成分中, 生物相容性以及生物可降解性均非常理想. 自然界中, 甲壳质含量丰富, 是除纤维素以外的一大类重要多糖, 无毒性和任何副作用, 对人体细胞有良好的亲和性, 不会产生排斥反应, 具备良好的生物相容性和可降解性. 此外, 还具有抗菌、 抗病毒、 抗肿瘤、 促进伤口愈合以及较强的吸附能力等特性 [9] . 甲壳质含氢键等极性基团多, 结晶度高, 不溶于酸碱, 也不溶于水, 很难被人体利用. 但将甲壳质经脱乙酰基成壳聚糖后能溶于稀酸和体液中, 可被人体所利用. 甲壳质和壳聚糖具有高化学反应活性, 经过酰胺化、 羧基化、 氰基化、 酸化等改性后的衍生物被广泛应用于医药领域, 如止血剂、 絮凝剂、 可吸收外科缝线、 人造皮肤、 伤口敷料、 抗癌药或化疗药物的缓释剂、 固定酶载体、 分离膜材料等 [9,16-19] .
（4）丝素蛋白
丝素蛋白多来源于蚕丝, 内部含有非常丰富的氨基酸成分, 故生物相容性良好, 且经证实无致敏性、 致癌性, 具有优良的透明度和透气性, 有良好的成膜效果 [14,20-22] . 但受丝素蛋白分子结构影响, 丝素蛋白亲水性和成膜后的力学性能欠佳, 通过共混改性方法, 混入的大分子与丝素之间形成的氢键和其他作用力以诱导丝素分子改变结构, 可有效地改善丝素蛋白材料力学性能、 热性能以及水溶性等 [20] . 目前生物医学领域中, 在创面包覆材料、 人造皮肤、 人工肌腱韧带、 隐形眼镜、 药物载体、 人工血管载体等领域中有着广泛应用 [20-23] .
2. 微生物合成可降解高分子材料
微生物合成可降解高分子材料是指以某些有机物 （如葡萄糖或淀粉类） 为食物源, 在微小生物体发酵等一系列复杂反应作用下, 将碳源有机物合成为具有可分化特点的聚酯或聚糖类高分子. 目前临床实践中应用较为广泛的微生物合成高分子可降解材料主要包括生物聚酯（PHA） 和聚羟基丁酯 （PHB） 这2种类型. 以PHB为例, PHB是微生物细胞合成的一种高分子聚合物, 其结构与性能不同于天然高分子可降解材料, 而更类似于脂肪族聚酯类高分子, 具备天然和化学合成可降解高分子的优点, 降解产物最终经代谢以二氧化碳和水排出体外, 不含任何化工原料合成可能产生的有 毒 物 质 [24] . 此 外, 汤 苏 阳 等 [25] 研究显示PHB具备优异的生物相容性. 目前, 在可吸收外科缝线、 骨科材料、 药物控制体系中均得到了相当广泛的应用.
3. 化学合成可降解高分子材料
相对于天然高分子而言, 采用化学方法合成的生物可降解高分子材料, 可根据实际应用的需要, 通过选择合适的单体, 或通过控制合成过程中反应条件, 或进行简单、 低成本的物理或化学改性等, 对其结构和性能进行设计和调整, 达到合成目标材料的目的. 如通过化学控制方法, 改善高分子材料强度、 降解速度、 微孔结构和渗透性等, 以扩大应用领域 [26] . 目前开发研究的化学合成生物降解高分子中, 主链上一般含有可水解的酯基、 酰氨基或脲基. 下面就在目前临床生物医学实践中研究最多、 应用最广的一类化学合成可降解高分子材料—脂肪族聚酯类材料, 如聚乙交酯 （PGA） 、 聚乳酸 （PLA） 、 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 （PLGA） 、 聚己内酯 （PCL） 等进行介绍.
（1）聚乙交酯（PGA）
PGA是结构最简单的线性脂肪族聚酯, 以羟基乙酸为基本来源, 原料来源广泛, 以甜菜、 未成熟葡萄汁以及甘蔗等为主. 在现有可生物降解聚合物中, PGA的降解速度较快,尤其是短时间内强度衰减快. PGA是第 1种应用于可吸收手术缝合线的生物降解高分子材料, 其降解产物羟基乙酸的代谢产物最终能完全排出体外而不对人体造成伤害. 有文献显示, PGA缝合线在体内留置2个星期后, 拉伸强度可减半, 体内4个月左右可达到完全降解吸收状态 [27] . 经羟基乙酸所制备PGA材料, 分子量在一万以上的可用于手术缝合线. 但因其有较高的结晶度(46%～50%), 具有难加工、 强度低、 降解速度快等缺点, 却不能达到植入性材料的性能要求. 因此, 人们通过多种方法对其进行改性, 优化其理化性能以扩大其使用领域. 如通过共聚改性形成综合二者性能的共聚物, 以改善PGA的降解性、 生物相容性、 机械性能等 ； 或实施共混改性, 通过加入自身聚合物纤维或添加剂等形成共混物, 来改善PGA的强度等性能 [26] . 当前, 改性PGA已 大 量 应 用 于 可 吸 收 缝线、 组织工程、 药物控制系统、 可吸收骨钉、 骨板、 以及外科校正材料等方面.
（2）聚乳酸（PLA）
1966年, Kulkarni等研究发现低分子量和高分子量PLA具备优良生物相容性, 最终降解产物是H 2 O和CO 2 , 中间产物乳酸也是体内正常的糖代谢产物, 不会对生物体产生任何不良影响, 由此引发了PLA作为生物医用材料的研究与应用 [30] . 1997年P L A得到F D A认可, 作为药用辅 料、 医 用 缝 合 线 等 在 临 床 上 使用 [28] . PLA是乳酸单体的均聚物, 因丙交酯(LA)是手性分子存在有 2种旋光体,因此PLA相应也有左旋聚乳酸(PLLA)、 右旋聚乳酸 (PDLA)、 消旋化聚乳酸(PDLLA)这3种立体构型. 其中,PLLA和PDLA是半结晶聚合物, 拉伸强度高, 降解速度慢, 是外科整形材料、 手术缝合线及内植材料等的理想材料 ； 而PDLLA是非晶态共聚物, 强度低, 降解速率快, 常应用于药物运输载体和低强度组织再生支架 [29] . 但PLA降解速率难控、 较脆、 抗冲击性能差等缺点, 严重限制了其应用范围. 近年来, 人们通过共聚改性、 制备成自增强聚乳酸或与其它物形成复合材料等不同的改性方法, 来控制降解速率和改善PLA的柔韧性, 以不断开拓其应用领域 [26] . 如聚乳酸是疏水性聚合物, 这就限制了它在药物载体方面的应用. 因此, 人们通过聚乳酸与亲水性物质 （如聚乙二醇、 聚羟基乙酸、 聚环氧乙烷等）共聚而改善其亲水性. 目前, PLA／PLGA植入剂作为抗肿瘤药物、 多肽、 蛋白药物、 中药等的缓控释载体己广泛应用. 此外, PLA及改性PLA被广泛应用于眼科材料、 外科手术缝合线、 骨折内固定材料以及组织工程修复等方面 [30,31] .
（3）聚己内酯（PCL）
PCL是一种半结晶线性聚酯, 具有较低的熔点和玻璃化转变温度, 拉伸强度很低(23MPa), 断裂伸长率很高(700%), 易溶于很多有机溶剂, 可与多种高分子共聚, 具备良好的热塑性和成型加工性 ； 另外, PCL原料易得, 降解速率慢, 具备优异的药物透过性、 生物相容性. 因此, 被广泛用作手术缝合线、 内植骨固定装置类医疗器材、 生物降解性控释载体等方面. 此外, 采用对PCL进行改性, 改善其亲水性和降解速率, 可进一步扩大其应用范围, 如器官修复材料、 人工皮肤、 手术防粘连膜及组织和细胞工程等.
三、结语
生物可降解材料表现出了良好的理化性质、 生物性能以及生物力学性能, 且可根据实际情况进行调控与加工, 最大限度的满足了生物医学的功能需要, 使其在生物医学多个领域中得到广泛应用, 现阶段, 生物可降解材料在生物医学领域上的研究热点已经开始自缝合、 固定转移至组织工程支架材料等较复杂领域中. 然而, 在实际应用中, 生物可降解材料仍然因成本高昂而对其基层推广产生了以一定影响, 尤其把可适宜不同对象降解速率进行控制问题亟待解决. 如如何调节PCL的降解速度以适应短期药物载体的需求, 如何调节PLA的降解速度以适应骨组织工程的需求等. 但总的来说, 相信随着相关学科技术的不断发展与进步, 有关生物可降解材料降解速率控制问题以及材料成本问题的将会得到逐步解决, 生物可降解材料在生物医学领域中的研究与应用也将得到更为深入的发展.
生物医学论文范文结:
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